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Nature大发现!科学家首次揭示细胞“产能”过剩导致癌症的新机制,癌症靶点的

发布时间:2018-01-08 13:29

      作为细胞的能量供给“部门”,在此前的很多癌症研究中,人们已经发现了线粒体的变化,但是直到最近才发现线粒体活性和细胞代谢与某些癌症有关。只是,下游致癌信号通路即遗传突变是如何改变线粒体活性,并最终促进肿瘤生长的机制尚不清楚。
      两个基因融合之后,会产生与融合前基因不同的功能,很多癌症类型都存在基因融合突变,科学家也对这一现象进行了大量研究。1986年,研究人员从结肠癌组织样品中克隆得到TPM3-NTRK1,这是最早在实体瘤中发现的融合基因之一。EML4-ALKCD74-ROS1主要集中在非小细胞肺癌,KIF5B-RET相关突变主要集中在NSCLC和甲状腺癌。截止至2017年5月12日,人们总共发现了超过10,861个癌症相关的基因融合突变。科学家指出肿瘤融合基因突变可以作为癌症治疗的靶点,在诊断和预后过程中起重要的指导作用。
早在2012年,哥伦比亚大学医学中心(CUMC)研究小组曾在Science杂志上发表了一篇文章,研究人员发现常见的具有侵袭性的原发性脑癌是由两种基因FGFR3TACC3融合引起的,并在97例人类胶质母细胞瘤病例中发现3例患者拥有FGFR3-TACC3基因融合。当时,人们认为这种基因融合导致的脑肿瘤仅限于一小部分患者,在美国每年影响约300名患者。
      然而从那时起,其他研究人员陆续在肺癌、食管癌、乳腺癌、宫颈癌和膀胱癌等多个癌症类型的成千上万的患者中发现了相同的基因融合现象。CUMC研究共同负责人,癌症遗传学研究所神经病、病理学和细胞生物学教授Antonio Iavarone博士表示,这可能是人类癌症中唯一最常见的基因融合。通过确定FGFR3-TACC3基因融合如何诱导和维持癌症,可以帮助我们确定癌症治疗的新靶点,从而有效治疗癌症。

      2018年1月3日,CUMC研究小组在Nature上在线发表最新文章,题为“A metabolic function ofFGFR3-TACC3 gene fusions in cancer”,对基因融合进行了更加深入的探索。研究发现,FGFR3-TACC3基因融合可导致线粒体过度运动,为细胞的无限增殖提供能量,最终导致癌症,靶向这一新发现途径的药物可以阻止肿瘤生长,这一结果已在人类癌细胞和脑癌小鼠模型中得到证实。

FGFR3-TACC3激活线粒体生物合成和代谢

线粒体代谢、基因融合或可成为癌症治疗新途径
      该研究中,CUMC研究人员比较了含FGFR3-TACC3与不含FGFR3-TACC3的癌细胞中成千上万个基因的活性。分析发现,FGFR3-TACC3的融合不仅大大增加了线粒体的数量,还提高了线粒体的活性。当线粒体活动加剧时,会产生大量的能量,以供癌细胞快速分裂、生长。这也正解释了为什么癌细胞比正常细胞以更高的速度消耗葡萄糖。
      利用各种实验技术,研究人员进一步确定FGFR3-TACC3基因融合启动了一系列提高线粒体活性的事件。首先,基因融合激活了PIN4蛋白。激活的PIN4蛋白会移动至过氧化物酶体(过氧化物酶体含有丰富的氧化酶、过氧化物酶等),促使过氧化物酶产量增加4-5倍,释放大量氧化剂,增加线粒体活性和能量产生。
      在验证试验中,科学家使用线粒体抑制剂处理了含有FGFR3-TACC3的人脑癌细胞,发现这一处理阻断了癌细胞内能量的产生,显着减缓了肿瘤生长。在含有该基因融合物的人脑癌小鼠模型中也观察到了相同的试验效果。

中枢神经系统细胞中表达FGFR3-TACC3基因融合蛋白

      在胶质母细胞瘤小鼠中进行测试时,研究人员对能够帮助融合蛋白质完成其工作的FGFR3激酶,使用了相应的抑制药物,发现患癌小鼠的存活率明显提高。
      研究共同负责人、癌症遗传学研究所细胞生物学教授Anna Lasorella博士表示:“癌症研究中一直存在的关键问题就是癌症基因如何激活线粒体代谢,而我们的研究提供了第一个线索,并提供了第一个直接证据表明过氧化物酶参与癌症发生。这也为我们如何破坏癌细胞的能量供应提供了新思路。”
      目前靶向基因融合的上市药物多为激酶抑制剂。Lavarone博士表示,虽然激酶抑制剂已经在一些癌症治疗中获得了令人鼓舞的结果。但癌细胞总是对药物产生耐药性,导致肿瘤复发。通过直接靶向线粒体代谢和FGFR3-TACC3基因融合就可以预防耐药性、防止肿瘤复发。所以FGFR3-TACC3肿瘤患者可能需要双重治疗方法。目前,CUMC团队目前正在人体癌细胞和动物模型上测试这种双重方法。双重抑制药物也正在那些含有FGFR3-TACC3基因融合的复发性胶质母细胞瘤患者中进行测试。
      根据这项研究的发现,研究小组也正在考虑为参与试验的患者添加线粒体抑制剂的可能性。
参考文献
1. Gene fusion shifts cell activity into high gear, causing some cancer
2. A metabolic function of FGFR3-TACC3 gene fusions in cancer
3. Mitelman Database of Chromosome Aberrations and Gene Fusions in Cancer
4. Transforming fusions of FGFR and TACC genes in human glioblastoma